后，尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力和尝试，但楼兰古城最终还是因断水而废弃了。有说楼兰的死亡，是由于人类违背自然规律导致的，楼兰人盲目滥砍乱伐致使水土流失，风沙侵袭，河流改道，气候反常，瘟疫流行，水分减少，盐碱日积，最后造成王国的必然消亡。

无论怎么说，有一点是肯定的，给楼兰人最后一击的，是瘟疫。这是一种可怕的急性传染病，传说中的说法叫“热窝子病”，一病一村子，一死一家子。在巨大的灾难面前，楼兰人选择了逃亡——就跟先前的迁徙一样，都是被迫的。楼兰国瓦解了，人们盲目的逆塔里木河而上，哪里有树有水，就往哪里去，哪里能活命，就往哪里去，能活几个就是几个。楼兰人欲哭无泪。他们上路的时间，正赶上前所未有的大风沙，是一派埋天葬地的大阵势，天昏地暗，飞沙走石，声如厉鬼，一座城池在混浊模糊中轰然而散。

至此，辉煌的楼兰古城也就永远地从历史上无声地消逝了。虽然逃亡的楼兰人一代接一代地做着复活楼兰的梦，但是，梦只能是梦。而且，梦到最后，连做梦的人都等不及，消失了，楼兰，依然是风沙的领地，死亡的王国。楼兰：俗称汉时西域的鄯善国，在今新疆维吾尔自治区鄯善县东南，是一个历史悠久的文明古国。

有专家们指出，孔雀河与车尔臣河汇入塔里木河，经库鲁克河流入罗布泊。罗布泊是古楼兰的生命之源，罗布泊的迁移，使楼兰水源枯竭，植物死亡，导致了气候恶劣，楼兰人继续留在这里只能坐以待毙，于是他们只好弃城别走，楼兰古城也就在历史上消失。许多学者也认为，古楼兰的衰亡是与社会人文因素紧密相连的，

中国古书记载楼兰古国的最后存在时间在东晋十六国时期，这正是中国历史上政局最为混乱的时期，北方许多民族自立为藩，相互战争。而楼兰正是军事要冲、兵家必争之地。频繁的战争、掠夺性的洗劫使楼兰的植被和交通商贸地位受到了毁灭性的破坏。而沙漠边缘的古国，丧失了这两个基本要素，也不可能存在下去。于是，它就变成了今天满目黄沙、一片苍茫的景象。而楼兰消失的真正原因到底是什么呢？大体有这么些说法。

说法一：楼兰消失于战争。公元五世纪后，楼兰王国开始衰弱，北方强国入侵，楼兰城破，后被遗弃。

可以从王昌龄的《从军行》中看出：黄沙百战穿金甲，不破楼兰终不还。

说法二：楼兰衰败于干旱、缺水，生态恶化，上游河水被截断后改道，人们不得不离开楼兰。