和元年（公元前92年），楼兰王死。楼兰国遣使来接在汉为质的王子回国即位。但王子在汉朝时经常触犯刑律，已被处以宫刑，不便送其回国，所以汉朝拒绝了楼兰之请。于是楼兰改立他人为王。后楼兰王又死，匈奴抢先将楼兰质子送回国即位。汉朝遣使诏令新王入朝觐见，天子将加厚赏。楼兰王后，同时也是先王之妻妾、王之继母，劝说楼兰王：“先王遣了两个质子入汉都不见回来，你怎么能去呢？”楼兰王听从了她的计策，于是谢绝汉使说：“我新立未王，国家形势尚未稳定，愿待后年入朝拜见天子。”

楼兰国的东陲紧挨汉朝边境，有一片名为白龙堆的沙漠，水草匮乏，汉朝便命楼兰负责汉使和途经汉朝商队的粮食和饮水，后来楼兰却仰仗匈奴的支持，数次出兵攻劫、袭杀汉使。楼兰王弟尉屠耆投降了汉朝后，将这些情况都报告给了汉庭。至此，楼兰彻底倒向匈奴，继续拦截攻杀汉使，成为了匈奴的耳目，致使西汉与西域诸国之间的往来交通受到了很大阻碍。昭帝元凤四年（公元前77年），大将军霍光遣平乐监傅介子前往刺杀楼兰王。

傅介子到了楼兰，骗楼兰王说汉庭对他有赏赐，于是王很高兴地与介子饮酒，酒醉后，介子和两名壮士便杀了他，显贵侍从皆四散逃走了。傅介子向众人传达汉庭的谕令：“楼兰王负罪于朝廷，天子遣我来诛杀他，现在当更立在汉朝的王弟尉屠耆为新王。汉朝的军队马上就能赶到，你们如果轻举妄动，不过是自己招来灭国之灾罢了！“于是傅介子便斩下楼兰王的首级归汉复命，被封为义阳侯。王弟尉屠耆被立为新王，汉朝赐宫女为夫人，也听从了新王的请求，派遣司马一人、吏士四十人，在伊循这个地方屯田镇抚。此后，楼兰更其国名为鄯善，迁都扞泥城（今新疆若羌附近）。

楼兰的消失：

公元400年，高僧法显西行取经，途经此地，他在《佛国记》中说，此地已是“上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标识耳”。楼兰--这座丝绸之路上的重镇在辉煌了近500年后，逐渐没有了人烟，在历史舞台上无声无息地消失了。公元4世纪之后，楼兰国突然销声匿迹。

据《水经注》记载，东汉以后，由于当时塔里木河中游的注滨河改道，导致楼兰严重缺水。敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰，又召集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士3000人，不分昼夜横断注滨河引水进入楼兰缓解了楼兰缺水困境。但在此之后，尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力和尝试，但楼兰古城最终还是因断水而废弃了。有