之计骗过曹操，以打袁术为借口，向曹操借兵，曹操允之。未至，袁术病死，杀死徐州刺史车胄，攻占徐州。曹操闻讯后率大军攻城，认为袁绍大军压境，曹操不可能进攻自己，因此遭受奇袭而大败，单骑逃往河北投青州袁绍之子袁谭，袁绍得知后以礼相待，出邺城200里迎接。后被袁绍派往汝南，策反依附曹操的黄巾余党刘辟，骚扰曹操后方的许昌。曹仁率军反击，战败逃回袁绍处。察觉袁绍不能成器，想要离开袁绍，于是说服袁绍再度来到汝南，并联合龚都，曹操派蔡阳进攻，轻松击败蔡阳，并取其首级。（刘辟、龚都与演义中不同，未死，战后不知所踪）

击败袁绍后，曹操率军攻打汝南，深知不敌，向南撤退，派孙乾、糜竺前往荆州游说刘表，刘表出郊相迎，待之以上宾之礼。但刘表为人外宽内忌，嫉妒的才能，到荆州后，荆州士人仰慕之名，与之交好，刘表更是因此不信任，暗地里提防他，几次献计袭击许昌，刘表都不采纳。一次酒会上，看到自己腿上长了肥肉，感叹老年将至而无法建功立业，就是髀肉复生的来历，刘表愈加猜忌，让驻军新野。202年，刘表命带军北上，夏侯惇、于禁、李典率军抵挡。伪退，设下伏兵，李典觉得有诈，劝谏，夏侯惇不听，被打败，幸好李典及时赶来，军力过少，知道相持下去占不到便宜，于是退军。207年，三顾茅庐，请出了诸葛亮。208年，刘表病死，曹操此时亲率大军南下，次子刘琮投降曹操，长子刘琦联合。从新野撤往江夏，路经襄阳时，很多荆州士人投靠，有人劝说抛弃他们，轻骑前进，但说：“夫济大事必以人为本，今人归吾，吾何忍弃去！”。诸葛亮只身前往东吴游说抗曹，孙权以周瑜为将军率军三万，联合军两万，在赤壁大破曹军，曹兵撤回江陵。迅速夺取荆南四郡，孙权感到惧怕此，将其妹嫁给，以促成孙刘联盟，并在周瑜主持下将江陵借与。之后采纳谋士殷观的计策，允许孙权伐蜀但自己按兵不动，使孙权不敢窥视益州，东吴伐蜀的计划也不了了之。

建安十六年，借口帮助刘璋讨伐张鲁，以法正、张松为内应进入益州。北进至葭萌便停军，收买人心。后来张松事情败露被杀，于是与刘璋反目。刘璋派遣刘璝、冷苞、张任、邓贤等在涪阻击，都被打败，张任逃亡，其余皆死。进军雒城，庞统在攻城时中箭身亡，于是法正继承庞统谋士之职。一年后，雒城被攻破，张任不愿投降，杀之。包围成都时，让诸葛亮、张飞、赵云等进入益州。成都城前，马超加入，简雍劝降了刘璋，遂自领为益州牧。建安二十年，张郃入侵蜀中，被张飞